טיקגרלור

וריאביליות בתפקוד טסיות בטווח ארוך, בחולים המטופלים בטיקגרלור ופרזוגרל במקרי אירוע כלילי חריף לאחר צנתור כלילי

במהלך הכינוס המדעי השנתי של האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה זכיתי להציג מחקר מקורי שבוצע במחלקתנו, במערך הקרדיולוגי בביה"ח ע"ש רבין

במהלך הכינוס המדעי השנתי של האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה (ACC.14), שנערך לאחרונה בוושינגטון די.סי, זכיתי להציג מחקר מקורי שבוצע במחלקתנו, במערך הקרדיולוגי של המרכז הרפואי ע"ש רבין, בהנחיית פרופ' רן קורנובסקי ופרופ' אלי לב. העבודה נקראת "Variability in Response to Prasugrel and Ticagrelor Over Time in Patients with Acute Coronary Syndrome".

ד"ר ליאור פרל (צילום: פרטי)

ד"ר ליאור פרל (צילום: פרטי)

השאלה המחקרית מתבססת על עבודות עדכניות, המראות אחוז לא מבוטל של עמידות לטיפול נוגד אגרגציית טסיות בחולים עם אירוע כלילי חריף, בתרופות המעכבות קולטני P2Y12 מהדור החדש. תופעת העמידות לטיפול התרופתי מעכב הטסיות, הנקראת גם High on-treatment platelet reactivity, או HTPR, מהווה גורם משמעותי ומוכח היטב בטיפול בקלופידוגרל, וכרוכה בפרוגנוזה רעה יחסית. אולם לאחרונה התגלה כי יש אחוז מסוים של HTPR גם בטיפול בפרזוגרל. דוגמה למחקר כזה היא זאת שבוצעה בידי בונלו ושות' (1), ב-301 חולים, ובה כרבע מהחולים הוגדרו כ-HTPR לפי בדיקת ה-VASP (Vasodilator Stimulated Phosphoprotein). חשוב מאוד לציין כי התופעה הזאת כרוכה בסיכון מוגבר לסיבוכים טרומבוטיים ומוות, לעומת מטופלים המגיבים היטב לתרופה. מחקר זה ודומיו, מצד שני, בדקו תוצאות של תפקוד טסיות בשלב מוקדם - בין 6 שעות ל-12 שעות לאחר מתן מנת ההעמסה של התרופה. טרם תוארה השוואה של תפקוד הטסיות ורמת ה-HTPR בשלבים מאוחרים יותר.

מטרות

מטרת המחקר הנוכחי היתה, אם כך, לבדוק את הוריאביליות בתפקוד הטסיות בטווח הארוך, בחולים המטופלים בטיקגרלור ופרזוגרל במקרים של אירוע כלילי חריף, לאחר צנתור כלילי. בסך הכל נכללו במחקר 114 חולים - 62 טופלו בפרזוגרל ו-52 בטיקגרלור. בדיקות לתפקוד טסיות בוצעו בשתי נקודות זמן:

א. בשלב המיידי, כיומיים עד ארבעה ימים לאחר הצנתור הכלילי.
ב. שלב מאוחר- כ-30 יום לאחר הפעולה.

בשני המקרים בוצעה הערכת תפקוד הטסיות בשתי טכניקות שונות: בדיקת ה-VerifyNow P2Y12 assay ובדיקת ה-multiple-electrode aggregometry. מאפייני החולים - אין הבדלים משמעותיים בנתונים הדומגרפיים של שתי הקבוצות, פרט לגיל ממוצע מעט גבוה יותר (63.2±8.8 לעומת 57.5±7.6, P<0.001) ואחוז גבוה יותר של יתר לחץ דם (63.5% לעומת 43.5%, P = 0.035) בקבוצה של הטיקגרלור לעומת הפרזוגרל. גם מבחינת תוצאות המעבדה, מאפייני הממצאים בצנתור הכלילי והטיפול בתרופתי בשחרור, אין הבדל בין שתי הקבוצות.

תוצאות
התוצאות מראות כי שיעור העיכוב הממוצע גבוה יותר תחת טיפול בטיקגרלור בשלב המוקדם (26.0± 24.2 P2Y12 reaction units תחת טיפול בטיקגרלור לעומת65.4± 60.6 תחת טיפול בפרזוגרל, p < 0.001) וגם בשלב המאוחר ( 21.1±26.1 P2Y12 reaction units תחת טיפול בטיקגרלור לעומת 67.3±62.5 עם פרזוגרל, p < 0.001). גם שיעור ה-HTPR גבוה משמעותית תחת טיפול בפרזוגרל: בין 8.1% ל-11.3% תחת טיפול בפרזוגרל, לעומת 0 מקרים של HTPR תחת טיפול בטיקגרלור. ניתן להתרשם מהתרשימים המסכמים את התוצאות, לפי שתי שיטות הבדיקה:

PRU = P2Y12 reaction units. HTPR = High on Treatment Platelet Reactivity

PRU = P2Y12 reaction units. HTPR = High on Treatment Platelet Reactivity

MEA = multiple electrode aggregometry.  HTPR= High on Treatment Platelet Reactivity

MEA = multiple electrode aggregometry. HTPR= High on Treatment Platelet Reactivity

בהמשך לניתוח המתואר ובכדי לתקן למקרים של הטיה בקבוצות המחקר השונות, ביצענו ניתוח רב משתנים, אשר הדגים סיכון מוגבר ל-HTPR בחולים המטופלים בפרזוגרל (OR 2.78; 95%CI 1.92-8.31; P < 0.01), אך לא נמצאו גורמים עצמאיים אחרים הקשורים בסיכון גובר ל-HTPR, כולל את הגורמים השונים בנתונים הדמוגרפיים שהוזכרו לעיל - גיל ויתר לחץ דם. כמו כן, בוצע תיקון לסוג האירוע הכלילי החריף (אוטם עם עליות מקטע ה-ST לעומת אוטם ללא עליות ה-ST או תעוקה בלתי יציבה). גם אלה לא נמצאו משמעותיים בסיכון ל-HTPR.

דיון
במחקר שלנו, בחולים שעברו צנתור בשל אירוע כלילי חריף, הופיע ערך ממוצע גבוה יותר של עיכוב טסיות תחת טיפול בטיקגרלור, עם כ-10% שכיחות של HTPR במקרים שבהם ניתן טיפול בפרזוגרל, עד לחודש לאחר הצנתור. חשיבות המחקר היא בתצפית ארוכת הטווח של ההבדלים בעיכוב הטסיות בין שתי התרופות. על אף ששכיחות ה-HTPR בחולים שנבדקו במחקר היא נמוכה יחסית, ידוע כי מקרים אלה קשורים בסיכון מוגבר לאירועים טרומבוטיים. למיטב ידיעתנו, זוהי העבודה הראשונה המשווה את תפקוד הטסיות בין שתי התרופות החדשות, לטווח הארוך.

מה עשוי להיות המנגנון העומד מאחורי ה-HTPR בחולים המטופלים בפרזוגרל ומדוע הדבר שונה תחת טיפול בטיקגרלור? ראשית, על אף שבתחילה חשבנו שתרופות אלו אינן מושפעות מפולימורפיזם גנטיים של הציטוכרומים, בניגוד למתרחש בקלופידוגרל, לאחרונה דווחו שני לוקוסים כאלה, עם רמות שונות של תפקוד טסיות בחולים העובדים צנתור באירוע כלילי חריף ומטופלים בפרזוגרל (2). נכון לכתיבת הסקירה הזאת, לא תוארה תופעה דומה בחולים המטופלים בטיקגרלור. בנוסף, הקבוצה שלנו פרסמה לאחרונה מנגנון אינרטי של הטסיות אשר עשוי להשפיע על התגובה לפרזוגרל. באירוע חריף יש שכיחות גבוהה של טסיות מרושתות (reticulated platelets) ואלו קשורות בתגובה ירודה של הטסיות לטיפול בפרזוגרל ובשכיחות מוגברת של HTPR (3). מנגנונים אלה עשויים להסביר את התצפית המתוארת במחקר הנוכחי.

מגבלות המחקר
מדובר במחקר תצפיתי בלבד, שאינו גדול מבחינת היקף החולים. צריך גם לזכור שהחולים שונים מבחינת נתוני הבסיס. כידוע, בישראל מקובל לטפל בפרזוגרל בחולים עם אוטם עם עליות מקטע ST, בעוד שטיקגרלור ניתן בדרך כלל לחולים אשר מתייצגים עם אוטם ללא עליות ST. על אף שבוצע תיקון למשתנים אלה, הקבוצות אינן זהות ולא ניתן לשלול כי לדבר יש השפעה על תוצאות המחקר. לבסוף, ההגדרה של ה-HTPR והקורולוציה הקלינית ארוכת הטווח אינה מתוארת בצורה ברורה בחולים המטופלים בתרופות החדשות - טיקגרלור ופרזוגרל.

סיכום
על אף מגבלות אלו, התוצאות הבולטות של כ-10% HTPR בחולים המטופלים בפרזוגרל, לעומת אפס מקרים של עמידות תחת טיפול בטיקגרלור, לא ניתנות לביטול כלאחר יד ומבטאות ככל הנראה הבדל משמעותי ביעילות בין שתי התרופות. כדי להבין מהי המשמעות של התופעה במניעת אירועים טרומבוטיים, ומנגד בשכיחות של דימומים, -ניאלץ להמתין לעבודות נוספות בעתיד אשר יבדקו את הדברים באופן פרוספקטיבי וארוך טווח.

ספרות:

1. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:467-73.

2. Cuisset et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2012;5(12):1280-1287

3. Perl L et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(6):513-517

נושאים קשורים:  טיקגרלור,  האיגוד האמריקאי לקרדיולוגיה,  אירוע כלילי חריף,  פרזוגרל,  צנתור כלילי,  מחקרים
תגובות