התרופות הביולוגיות הנרשמות עבור חולים עם מחלות דלקתיות כרוניות, אשר מרביתן כלולות בסל השירותים של המדינה, מהוות פריצת דרך משמעותית ומאפשרות טיפול יעיל ובטוח בחולים אלו. התרופות ביו-סימילאריות מחקות את תרופות המקור הביולוגיות. במאמר הקרוב אתחייס לסוגיות מורכבות בתחום: האם יש הבדל בין תרופת מקור לתרופה ביו-סימילארית? מהי הרגולציה הישראלית? מהי עמדת האיגודים הרלוונטיים?
כניסתן של התרופות הביולוגיות לטיפול במגוון רחב של מחלות דלקתיות כרוניות (פסוריאזיס, דלקת מפרקים שגרונית, מחלת קרוהן ועוד), הביאה תקווה חדשה לחולים הסובלים ממחלות אלה. התרופות הביולוגיות הניתנות בזריקה, נותנות מענה לחולים רבים אשר לא הגיבו בצורה מספקת לטיפול בכדורים. התרופות הביולוגיות איפשרו לחולים, וכן לרופאים המטפלים, להשפיע לטובה על מהלך המחלה ולשפר באופן משמעותי את איכות החיים של החולים. בשנים האחרונות פותחו תרופות ביו-סימילאריות שהן תרופות המחקות את תרופות המקור הביולוגיות. תרופות אלו נכנסו לשימוש שיגרתי בחלק ממדינות בעולם. משרד הבריאות קבע כללים ברורים ומחמירים במספר צמתים קריטיים בהליך הרישום, הרישוי והשימוש בתרופות ביו-סימילאריות.
בשנה האחרונה פירסמתי מאמר עם שותפים בינלאומיים מהמועצה הבינלאומית לפסוריאזיס (International Psoriasis Council) בנושא תרופות ביו-סימילאריות בעיתון הבריטי לרפואת עור שהוא אחד העיתונים המקצועיים המובילים בעולם ברפואת העור, מאמר שני עתיד להתפרסם השנה גם הוא בעיתון זה1,2. מאמרים אלו מפרטים את הסוגיות המייצגות את העמדות המקצועיות של רופאי עור בתחום החדש של התרופות הביו-סימילאריות.
במאמר שלפניכם אסקור את ההבדלים בין תרופת מקור לתרופה ביו-סימילארית, אדגיש במה נבדלות תרופות ביו-סימילאריות מתרופות גנריות, אפרט את הכללים המנחים של משרד הבריאות עבור שימוש בתכשירים אלה וכן אציג את נייר העמדה שכתבו שלושת האיגודים: האיגוד הישראלי לרפואת עור ומין, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה והאיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד.
מהן תרופות ביולוגיות?
התרופות הביולוגיות מכונות כך מכיוון שהן מיוצרות בתהליכים ביולוגיים המתחילים בתרביות תאים או מיקרואורגניזמים. מדובר במולקולות חלבוניות גדולות בעלות מבנה מורכב, שאופן ייצורן כרוך בתהליכים מסובכים המחייבים בקרה קפדנית. כל שינוי ולו הקטן ביותר בכל אחד מתהליכי הייצור של תרופה ביו-סימילארית יכול לשנות במקצת את התרופה ולהשפיע על היעילות והבטיחות של תרופה ביולוגית.
מהן תרופות ביו-סימילאריות?
תרופות ביו-סימילאריות הן תרופות המחקות את התרופה הביולוגית המקורית במבנה המולקולרי הבסיסי ביותר, דהיינו רצף החלבון. עם זאת, מכיוון שמדובר בחלבונים בעלי מבנה מולקולרי מורכב ביותר, עם תוספים של סוכרים וקיפול משני של המולקולה החלבונית, אין זהות של 100% בין תרופת המקור לבין התרופה הביו- סימילארית. חברות הביו-סימילאר משתמשות בתהליך הנקרא הנדסה הפוכה (Reverse Engineering) לייצור התרופות הביו-סימילאריות. חברות הביו-סימילאר לוקחות מוצר סופי, דהיינו את מולקולת המקור של התרופה הביולוגית ומנתחות אותה במעבדה על מנת להבין כיצד תרופת המקור בנויה ומיוצרת.
האם תרופות ביו-סימילאריות הן תרופות ביולוגיות גנריות?
לא. תרופות ביו-סימילאריות הן לא תרופות ביולוגיות גנריות. בסינתזה כימית, ישנה דרך לאמת כי התרופה הגנרית זהה ב100% לתרופת המקור בעוד בתהליך הייצור הביולוגי אין אפשרות לקבוע זהות בצורה מוחלטת. מסיבות רבות אין זהות מוחלטת בין התרופות הביו-סימילאריות לתרופות הביולוגיות דוגמה אחת היא העובדה כי לחברות הביו-סימילאר אין את קו התאים המקורי של תרבית התאים המשמשת את חברת המקור לייצור תרופת המקור. די בהבדל זה על מנת לגרום להבדלים בין הביו-סימילאר לתרופות המקור, ומכאן גם שמם - similar- דומה אך לא זהה.
מהם היתרונות של השימוש בתרופות הביו-סימילאריות?
עם כניסת השימוש בתרופות ביו-סימילאריות תגבר התחרות בין חברות התרופות. כולנו תקווה כי התחרות בין החברות המייצרות את תרופות הביו-סימילאר לבין החברות המייצרות תרופות מקור, תוריד את מחיר התרופות ותאפשר למערכת הבריאות להנגיש את הטיפול הרפואי בתרופות ביולוגיות לחולים רבים יותר.
מהם החסרונות של השימוש בתרופות הביו-סימילאריות?
מכיוון שמדובר במולקולות בגודל ענק שהן מורכבות מאוד, קשה מאוד ליצר מולקולות שהן דומות ברמה גבוהה ביותר לתרופות המקור. הדמיון בין התרופות הביו-סימילאריות לבין תרופות המקור נבחנת על ידי בדיקות מעבדה ובניסויים קליניים. במידה ותרופה ביו-סימילארית הנכנסת לשימוש אינה דומה ברמה גבוהה ביותר לתרופת המקור, הן מבחינת מבנה המולקולה והן מבחינת תהליכי הייצור והאספקה שלה, הרי שמדובר בתרופה שהיעילות והבטיחות של לא נבדקו בצורה ראויה.
אילו עוד גורמים יכולים להשפיע על איכות תרופה ביולוגית או תרופת ביו-סימילארית?
גורמים נוספים שיש באפשרותם להשפיע על איכות על איכות תרופה ביולוגית או תרופת ביו-סימילאר כוללים את מצע המזון של תרביות התאים המייצרים את המולקולה, טמפרטורת הגידול של תאים אלה ואף שיטת הניקיון של המוצר הסופי. במאמר של המועצה הבינלאומית לפסוריאזיס (International Psoriasis Council), אשר הייתי שותף לכתיבתו, פירטנו 7 קריטריונים חשובים לקביעת דמיון כבר בשלב הפרה-קליני, כלומר, טרם התחלת הניסויים בבני אדם. מטרת הקריטריונים ליצור סטנדרטיזציה בתהליך קביעת הדמיון בין תרופת הביו-סימילאר לתרופת המקור. הקריטריונים דורשים להשוות את רצף חומצות האמינו, שינויים מולקולריים שלאחר ייצור החלבון, בדיקת מטען החלבון ואת חוזק הקישור שלו, ניקיון, יציבות ועוד. כל זאת באמצעות שיטות אנליטיות מורכבות. על חברת הביו-סימילאר מוטלת חובת ההוכחה כי המוצר הסופי שלהן הינו איכותי, יעיל ובטוח לשימוש בדומה לתרופת המקור.
מהי הרחבה של התוויה (Indication extrapolation) עבור תרופות ביו-סימילאריות?
לאחר הוכחת הדמיון ברמת המעבדה, על חברות הביו-סימילאר להוכיח בניסויים קליניים כי תרופות ביו-סימילאריות הן יעילות ובטוחות גם בבני אדם. וזוהי נקודה חשובה לא פחות. חברות הביו-סימילאר פועלות על פי עקרון של הרחבת התוויה - Indication extrapolation. כלומר, אישור השימוש בתרופת ביו-סימילאר עבור התוויות שונות שלא נבחנו במבחנים קליניים בתרופת הביו-סימילאר אך מאושרות לשימוש בתרופת המקור. נקח לדוגמה תרופת מקור המאושרת לשימוש בארבע התוויות שונות: א,ב,ג,ד. תרופת הביו-סימילאר נבדקה בניסויים קליניים רק עבור התוויות א ו-ג, אולם על פי עקרון האקסטרפולציה, תקבל את כל ארבע ההתוויות של תרופת המקור. למשל, במדינת דנמרק, תרופת ביו-סימילאר לתרופה הביולוגית המקורית נרשמה לטיפול במחלת הפסוריאזיס, למרות שלא נבדקה במחקרים קליניים על חולי פסוריאזיס אלא בחולים עם דלקת מפרקים בלבד.
האם משרד הבריאות קובע את תהליכי הרישום והשימוש בתרופות ביו-סימילאריות?
לאור כניסת תרופות ביו-סימילאריות לשוק, הוציא אגף הרוקחות במשרד הבריאות את נוהל 127- מדיניות תנאי רישום ושימוש בתכשירי ביו-סימילאר. עדכון לנוהל זה יצא בחודש מאי 2016. בנוהל 127 מפורטות הדרישות והתנאים של משרד הבריאות לרישום ושימוש בתרופות ביו-סימילאריות:
1. משרד הבריאות קובע כי לצורך הוכחת הדמיון בין תרופת המקור לתרופה ביו-סימילארית, יש לערוך מבחנים השוואתיים בהיבטים של איכות הייצור של התרופה, פעילות ביולוגית, בטיחות ויעילות.
2. בעת התחלת טיפול: טיפול במטופל חדש שלא נרשם לו קודם לכן טיפול ביולוגי בתכשיר מקור, הרופא המטפל בהתייעצות עם המוסד הרפואי רשאים לבחור תכשיר מקור או תרופה ביו-סימילארית הרשום להתוויות המבוקשות.
3. בעת המשך טיפול: לא תבוצע החלפה אוטומטית של תכשיר מקור בתרופה ביו-סימילארית ולהיפך. נקודה זאת הינה קריטית ושומרת על האינטרסים של מטופלים מאוזנים המטופלים בתרופת המקור. נקודה זאת, מונעת את החלפת תרופת המקור בתרופת ביו-סימילאר משיקולים כלכליים של עלות נמוכה יותר.
4. יש לציין במרשם את השם המסחרי של התכשיר ושם החומר הפעיל. דבר זה נובע מן העובדה כי לחומר הפעיל בתכשירים הביו-סימילארים שם זהה לזה של תרופת המקור וכי הם נבדלים מבחינת זיהוי רק בשם המסחרי של התכשיר.
5. לא תבוצע החלפה ע"י רוקח במעמד ניפוק התכשיר. יש להנפיק למטופל את התרופה המדויקת אותה הרופא רשם. אין אפשרות שהרוקח ינפיק תרופת ביו-סימילאר במקום תרופת מקור.
6. מעקב תרופתי: בשל היעדר ניסיון בשימוש בתכשירי ביו-סימילאר, ישנה חשיבות רבה לניטור תופעות לוואי באופן קפדני.
7. אקסטרפולציה להתוויות שלא נבחנו בניסויים קליניים ומאושרות בתכשיר המקור תישקל לאור מכלול הנתונים הקיימים ובין היתר נתוני איכות, בטיחות ויעילות, בדגש על מגנון הפעולה של התכשיר .
דוגמה לחשיבות מנגנון הפעולה ניתן למצוא בעמדת רשות התרופות הקנדית לגבי תרופת הביו-סימילאר רמסימה. רשות התרופות הקנדית קבעה שמכיוון שמנגנון הפעולה של רמסימה במחלות מעי דלקתיות שונה מזה של תרופת המקור, רמיקייד, לא תתבצע הרחבת ההתוויה כל עוד לא יושלמו מחקרים יעודיים ברמסימה במחלות מעי דלקתיות. חשוב לציין כי גם בפסוריאזיס לא נערכו מחקרים קליניים בתרופה רמסימה.
מהי עמדת האיגודים העוסקים במחלות כרוניות דלקתיות בנושא שימוש בתרופות ביו-סימילאריות?
שלושת האיגודים העוסקים במחלות כרוניות דלקתיות, דהיינו: האיגוד הישראלי לרפואת עור ומין, האיגוד הישראלי לראומטולוגיה והאיגוד הישראלי לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד פרסמו גם הם נייר עמדה בנוגע בנושא שימוש בתרופות ביו-סימילאריות.
נייר העמדה של האיגודים מדגיש את הצורך בציון השם המסחרי הספציפי של תכשיר הביו-סימילאר במרשם ואת חשיבות המעקב אחר תופעות לוואי. בנייר העמדה נקבע הצורך לאשר את השימוש בתרופות ביו-סימילאריות רק במחלות ספציפיות בהן הוכחה יעילות ובטיחות השימוש בתרופה הביו- סימילארית הספציפית במחקרים קליניים מבוקרים ,כמקובל עבור תכשירים ביולוגיים מקוריים. עמדה זו, הינה שונה מזו של משרד הבריאות. שלושת האיגודים מדגישים כי קיימת חשיבות עליונה לכך שהחלטה על טיפול תהיה בידי הרופא המקצועי המטפל והחלפה בין טיפולים תיעשה אך ורק לפי שיקול דעתו הקליני של הרופא. נייר העמדה קובע כי החלפת הטיפול בחולה שכבר החל בתרופת מקור ביולוגית מסוימת בתרופה ביו-סימילארית של אותה תרופה תיאסר עד לקבלת מידע קליני המעיד על בטיחות ויעילות גישה זו. על פי נייר העמדה של שלושת האיגודים השימוש בתכשירי ביו-סימילאר בילדים לא יתבצע עד לביצוע מחקרים שיעידו על בטיחותם באוכלוסייה זו. כל החלטה על רישום תרופה ביולוגית, הן מקורית והן ביו-סימילארית תבוצע אך ורק על ידי הרופא המטפל. לשם כך יש להקפיד על כך שהמרשמים לתרופות ביולוגיות יכללו את השם המסחרי של התרופה ולא רק את שם החומר הפעיל, באופן שיאפשר לרופא להגדיר ולעקוב במדוייק אחר הטיפול הרפואי הניתן לחולה. בכל מקרה יש למנוע מצב בו החלפת תרופה תבוצע על ידי הרוקח בבית המרקחת ללא אישור הרופא המטפל.
מהו האתגר העיקרי המוצב בפני מערכת הבריאות, עם כניסת התרופות הביו-סימילאריות?
האתגר הגדול של תרופות הביו-סימילאר מחייב את מערכת הבריאות לקיים דיון מעמיק בנושא ולקבוע כללים ברורים ומחייבים שיאזנו, בצורה שקולה, את הלחצים הכלכליים המופעלים על המערכת, אל מול החובה לספק לחולים את הטיפול המיטבי עבורם. התרומה של התרופות הביו-סימילאריות להוזלת הטיפול הרפואי עבור החולים חשובה אך אסור שתגבר על זכותם של החולים לקבלת הטיפול המיטבי היעיל והבטוח ביותר, תוך שמירה על הרצף הטיפולי בחולים שמחלתם מאוזנת בשימוש בתרופת מקור. יש לנקוט במשנה זהירות וזאת בשל העובדה שתרופות ביולוגיות שונות בתהליך הפיתוח והייצור ובאופן ההשפעה על גוף האדם.
1. Blauvelt A, Cohen AD, Puig L, Vender R, van der Walt J, Wu JJ. Biosimilars for psoriasis: preclinical analytical assessment to determine similarity. Br J Dermatol 2016; 174(2): 282-6.
2. Blauvelt A, Puig L, Chimenti S, et al. Biosimilars for Psoriasis: Clinical Studies to Determine Similarity, British Journal of Dermatology, in press 2016.
3. http://www.health.gov.il/hozer/reg_16112015.pdf
4. http://www.health.gov.il/hozer/Reg08_2012.pdf
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
