שבוע המודעות לטרשת נפוצה

מחקרים חדשים מאשררים את היעילות והבטיחות של טקפידרה, תרופה פומית לטיפול בטרשת נפוצה

טקפידרה (Dimethyl fumarate - Tecfidera) היא התרופה הפומית הנרשמת ביותר לטיפול בטרשת נפוצה (multiple sclerosis) מסוג התקפי-הפוגתי. לתרופה אפקט אימונו-מודולטורי ונוגד-דלקת ויכולת הפעלה ייחודית של פקטור השיעתוק Nrf2, אולם מנגנון הפעולה אינו ברור באופן מלא

29.05.2017, 11:09
מחלות נוירולוגיות, טרשת נפוצה (צילום: אילוסטרציה)

טקפידרה (Dimethyl fumarate - Tecfidera) היא התרופה הפומית הנרשמת ביותר לטיפול בטרשת נפוצה (multiple sclerosis) מסוג התקפי-הפוגתי (relapsing-remitting MS, RRMS). התרופה מאושרת לשימוש על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) מאז שנת 2013, ונכנסה לסל התרופות בישראל בשנת 2014 כטיפול קו ראשון למחלה. לתרופה אפקט אימונו-מודולטורי ונוגד-דלקת ויכולת הפעלה ייחודית של פקטור השיעתוק Nrf2י(nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), אולם מנגנון הפעולה אינו ברור באופן מלא.

תופעות הלוואי השכיחות ביותר הן הסמקה והפרעות במערכת העיכול והן שכיחות בעיקר בארבעת חודשי הטיפול הראשונים. כמו כן ידוע על לימפופניה הקשורה לשימוש בתרופה, אך עדיין לא ברור האם יש לה משמעות קלינית.

בכנס ה- AAN (איגוד הנוירולוגים האמריקאי) השנתי שנערך באפריל 2017, הוצגו מספר מחקרים הבודקים את יעילות התרופה ופרופיל הבטיחות שלה בקרב מטופלים בשלביה המוקדמים של המחלה.

טקפידרה מפחיתה את הסיכון להתקפים בהשוואה לאובג'יו, ודומה לגילניה בהשפעתה

מחקר רטרטספקטיבי השווה טיפולים בשלוש התרופות הפומיות המאושרות לטרשת נפוצה – טקפידרה, אובאגיו (Teriflunomide – Aubagio), וגילניה (Fingolimod – Gilenya). מטרת המחקר היתה לבחון את הסיכון להתקף עם כל אחת מהתרופות תוך שימוש בנתוני אמת מהעולם (real-world data). המחקר התבסס על מידע שנלקח ממאגר רשומות רפואיות של 120 מיליון מבוטחים בארה"ב (Truven MarketScan® Commercial Claims Database) וכלל 7,505 מטופלים בגילאים 18-64, אשר החלו טיפול בין השנים 2012-2015 באחת משלוש התרופות: טקפידרה (n=5,600), אובאגיו (n=795) או גילניה (n=1,110).

לאחר התאמה למאפייני בסיס (מאפיינים דמוגרפיים, מחלות בסיס, טיפול תרופתי קודם ושיעור התקפים קודמים), נמצא כי טקפידרה הביאה לירידה מובהקת של כ- 30% בסיכון לחוות התקף בהשוואה לאובאגיו, ולשיעור התקפים דומה לגילניה (יחס סיכונים [hazard ratio, HR]י1.30, P < 0.01, ויחס סיכונים 0.99, P=0.94, עבור שתי ההשוואות, בהתאמה). התוצאות נותרו דומות גם לאחר ניתוח משנה שהשווה בין מטופלים עם וללא טיפול תרופתי בשנה שקדמה לאירוע.

מחקר זה מצטרף לניתוחים קודמים מהמאגר שהשוו את שיעור ההתקפים השנתי בין טיפולים שונים לטרשת נפוצה. הירידה בשיעור ההתקפים השנתי בשנה בה הוחל הטיפול היתה גבוהה יותר בשימוש בטקפידרה בהשוואה לירידה עם אינטרפרון בטא, קופקסון ואובאגיו, ודומה לירידה עם גילניה.

במסגרת איסוף נתוני אמת (real-world data) מה- MSBase (מאגר נתונים של חולי טרשת) נצפתה יעילות גבוהה יותר לטיפול בטקפידרה בהשוואה לאינטרפרון בטא, קופקסון ואובאגיו, ודומה לירידה עם גילניה, בהורדת הסיכון להתקף ראשון.

מקורות:

http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P6.375

http://onlinelibrary.ectrimscongress.eu/ectrims/2016/32nd/145841/tim.spelman.comparative.analysis.of.ms.outcomes.in.dimethyl.fumarate-treated.html?f=m1

ירידה של 84% בשיעור ההתקפים השנתי בקרב מטופלים חדשים תחת שימוש בטקפידרה בשנה הראשונה לטיפול

מחקר PROTEC הינו מחקר שלב 4 המבוסס על מידע קליני מהעולם האמיתי. מטרתו להעריך את היעילות של טקפידרה אצל חולי טרשת נפוצה בשלבים מוקדמים של המחלה בהשפעה על שיעור ההתקפים השנתי ועל התוצאות המדווחת על ידי המטופלים. המחקר בוצע בקנדה ובאירופה בין השנים 2013-2016.

חולי טרשת בשלבים מוקדמים של המחלה כללו 4 קבוצות:

(1) מטופלים עם אבחנה חדשה של RRMS (פחות משנה אחת בטרם הצטרפותם למחקר) ללא טיפול תרופתי קודם.

(2) מטופלים עם ציון EDSS נמוך או שווה ל- 3.5.

(3) מטופלים עם התקף אחד ומטה בשנה שקדמה להצטרפותם למחקר.

(4) מטופלים שענו על קריטריונים 2 ו-3.

התוצאות הראו כי אצל חולים חדשים (184), שיעור ההתקפים השנתי בשנה שלאחר התחלת הטיפול בטקפידרה ירד ב- 84% ביחס ל- 12 החודשים הקודמים להתחלת הטיפול (יחסי שיעורי היארעות [rate ratios]י0.16, 95% רווח סמך 0.11-0.23).

ירידה משמעותית (71-77%) נראתה גם בשלושת הקבוצות הנוספות (יחסי שיעורי היארעות 0.23, 0.29, 0.25, רווחי סמך 0.19-0.28, 0.24-0.35, 0.20-0.32, עבור תתי הקבוצות [2], [3] ו- [4], בהתאמה). בנוסף, 12 חודשים לאחר תחילת הטיפול בתרופה, נצפה שיפור מובהק בכל הקבוצות בסקאלות שונות להערכה תפקודית ופסיכולוגית (MSIS-29, MFIS-5, EQ-5D-5L).

תופעות הלוואי שנצפו בקבוצות אלו תאמו לאלו הידועות ממחקרים קודמים בכלל אוכלוסיית חולי הטרשת.

תוצאות מחקר זה עומדות בקנה אחד עם תוצאות ביניים קודמות שדווחו ממחקר זה כמו גם ניתוחים נוספים שנערכו בקרב מטופלים עם טרשת נפוצה בשלבים המוקדמים (ממחקרי DEFINE/CONFIRM ו- ENDROSE). המידע מצטרף לגוף חזק של ראיות התומך ביעילות הטיפול בטקפידרה בחולי RRMS, הן במטופלים נאיביים לטיפול, והן במטופלים לאחר טיפול ראשוני באינטרפרון בטא או קופקסון.

מקור:

http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P6.363.short

שיפור בתוצאות קליניות במטופלים אשר עברו לטיפול בטקפידרה לאחר חוסר תגובה לקופקסון

מחקר RESPOND הינו מחקר קליני שלב 4, הנערך בקרב מטופלים עם היעדר תגובה מספקת לקופקסון. המחקר בוצע בארה"ב בין השנים 2013-2016.

תת-אנליזה מתוך מחקר זה בוצעה על מנת להעריך את היעילות של טקפידרה במטופלים מסוג "first switch" ו- "early MS switch".י"first switch" הגדיר חולים אשר טופלו קודם רק בקופקסון, וחולי "early MS switch" היו חולים שהם "first switch" עם ציון EDSS נמוך או שווה ל- 3.5, או עם התקף אחד ומטה בשנה שקדמה להצטרפותם למחקר, או גם וגם. המדדים שנבדקו היו שיעור ההתקפים השנתי, ותוצאות קליניות המדווחות על ידי המטופלים.

התוצאות הראו כי אצל חולים מסוג "first switch"י(231), שיעור ההתקפים השנתי בשנה שלאחר התחלת הטיפול בטקפידרה ירד ב- 78% ביחס ל- 12 החודשים הקודמים להתחלת הטיפול (יחס שיעורים 0.22, 95% רווח סמך 0.13-0.38). 93% מהחולים היו ללא התקפים 12 חודשים מתחילת הטיפול. בנוסף נצפה שיפור מובהק סטטיסטית ב- 5 מדדי הערכה תפקודית ופסיכולוגית. גם בניתוחים של תת קבוצות הנוספות נצפו שיעורי תגובה דומים (ירידות של 75-87% בשיעורי ההתקפים השנתיים).

תוצאות אלה תואמות לתוצאות כלל המחקר אשר פורסמו בעבר, וכן לתוצאות ממחקרים קליניים נוספים (DEFINE, CONFIRM ו- ENDORSE) בקרב מטופלים לאחר החלפת טיפול לטקפידרה. התוצאות מציעות כי טקפידרה מהווה טיפול יעיל עבור מטופלים עם טרשת נפוצה עם היעדר תגובה מספקת לקופקסון.

מקור:

http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P2.406.short?rss=1

לימפופניה תחת שימוש בטקפידרה: היבטים אימונולגיים וחשיבות הניטור

PROCLAIM הוא מחקר קליני שלב 3b, רב-מרכזי, פתוח סמיות, למשך 96 שבועות. במחקר זה בוצע מעקב מעבדתי אחר מטופלי RRMS אשר החלו טיפול בטקפידרה במטרה לאפיין את השינוי בתת האוכלוסיות של הלימפוציטים והאימונוגלובולינים במהלך השימוש בתרופה.

ניתוח ביניים של המחקר בוצע עבור 163 מטופלים אשר השלימו 24 שבועות ראשונים של מעקב (או הפסיקו את השימוש בתרופה לפני כן). אוכלוסיית החולים במחקר זה היתה מבוגרת יותר מאשר זו במחקרים הפיבוטליים (DEFINE/CONFIRM) ו- 29% מתוכם היו בגיל 50 ומעלה. שאר הנתונים הדמוגרפים היו דומים. במהלך תקופה זו, נצפתה ירידה של 33.6% בספירת הלימפוציטים החציונית (ALC - absolute lymphocyte count), החל משבוע 8 ובאופן הדרגתי עד לשבוע 24. הירידה תואמת לתוצאות מחקרי שלב 3, אשר הראו ירידה של כ- 30% בספירות. לא נצפתה ירידה בסוגים אחרים של לויקוציטים.

הירידה בתאי T (הן מסוג CD4+ והן מסוג CD8+) היתה בקורלציה עם ספירת הלימפוציטים. באופן יחסי, תאי T נאיביים (כמו גם תאי B ותאי NK נאיביים) נותרו ללא פגיעה משמעותית, וזאת בניגוד לתאים מסוג תאי זיכרון (memory cells), אשר ירדו בשיעור דומה לכלל הלימפוציטים.

בדומה למחקרים קודמים נראה כי אוכלוסיית תאי T מושפעת ביותר מהטיפול בטקפידרה אולם נצפו שינויים משמעותיים גם באוכלוסיות תאי B ותאי NK. באופן כללי, ניתן לראות כי מתרחשת סטיה (shift) הרחק מתאים בעלי אפקט פרו-דלקתי לכיוון תאים בעלי אפקט נוגד-דלקת במהלך הטיפול בטקפידרה, מה שתורם להשפעה התרפויטית על המחלה.

פרופיל שאר תופעות הלוואי היה דומה לפרופיל הבטיחות הידוע עבור התרופה. מעקב אחר ספירות לימפוציטים חשובה לניטור מטופלים בסכנה לפיתוח לימפופניה.

מקור:

http://www.neurology.org/content/88/16_Supplement/P5.380.short?rss=1

נכתב ע"י: ד"ר נתנאל אורנשטיין

נושאים קשורים:  שבוע המודעות לטרשת נפוצה,  הכל על טרשת נפוצה,  טרשת נפוצה