יום הסוכרת הבינ"ל

מחלה מאקרו-וסקולרית סוכרתית – פרדוקס הגלוקוז?

ההשפעות החולניות של השמנת יתר, יתר לחץ דם, אי סבילות לגלוקוז, עמידות לאינסולין ודיסליפדמיה נמצאות בעלייה מתמדת; עם זאת, ההיפותזה ששליטה גליקמית הדוקה תפחית את הסיכון לסיבוכים מאקרווסקולריים של סוכרת כמו אוטם לבבי, לא הניבה הוכחות קליניות נרחבות

סוכרת (צילום: אילוסטרציה)

קהילת הקרדיולוגיה מתעוררת לנוכח המגפה המשתוללת של סוכרת סוג 2 ובת הלוויה הנפוצה שלה – התסמונת המטבולית. ההשפעות החולניות של השמנת יתר, יתר לחץ דם, אי סבילות לגלוקוז, עמידות לאינסולין ודיסליפדמיה נמצאות בעלייה מתמדת. עבודות חלוציות ממספר מעבדות סיפקו לנו הבנה של הפתופיזיולוגיה מאחורי מספר מסיבוכיה הווסקולרים של מחלת הסוכרת. במצב של היפרגליקמיה, מולקולות של גלוקוז נקשרות על ידי מכניזם לא אנזימטי עם חומצת האמינו Lysine על מולקולות חלבוניות. באמצעות סדרת תגובות כימיות ידועות, התהליך יכול להוביל בסופו של דבר לעיבוי המשקל המולקולרי הידוע כ-advanced glycation end productsי(AGE). היווצרות של קרמל מסוכר מספקת אנלוגיה פשוטה לתהליך זה. ריאקציות כאלו יכולות להיות די מפושטות – מתרחשות הן בתוך והן מחוץ לתאים – ובעלות היכולת לשנות תפקוד לא רק של חלבונים אלא גם של שומנים וחומצות גרעין.

מחקרים זיהו בנייה של מאקרומולקולות המושפעות מ-AGE כבר במשך שנים רבות. עם זאת, תגליות אחרונות ביססו קשר בין חלבונים המושפעים מ-AGE ושינוי התנהגות של תאים המעורבים במחלה עורקית. מספר קבוצות הראו כי מעורבות של רצפטורים ל-AGE יכולה להפעיל תפקודים דלקתיים של תאי אנדותל, תאי שריר חלק ומאקרופאגים, ולהגביר סטרס חמצוני. בנוסף להיקשרות ל-AGE, הרצפטורים יכולים לקשור ציטוקינים ולספק קשר נוסף לתהליך הדלקתי.

בעבר, הודגם בעכברים כי הפרעה באיתות של AGE, על ידי הזרקת צורה מסיסה של הרצפטור, מפחיתה היווצרות של אתרומה (atheroma) חדשה. בכתב העת Circulation, פורסם כי מתן של הצורה המסיסה של הרצפטור ל-AGE יכול לעצור גם את ההתקדמות של אתרומה שכבר מבוססת. טיפול זה מפחית את גודל הנגעים ומשנה את האופי של הפלאקים, מה שמצביע על ירידה בדלקת ועלייה ב'יציבות'. דיכוי של איתות של הרצפטור ל-AGE מפחית פרוטאזות המפרקות מטריקס ומגביר את הרמות של הקולגן האחראי על הכובע הפיברוטי של הפלאק. ניסויים חדשים אלו ממחישים לא רק את הידע המתקדם הקיים על הפתופיזיולוגיה של טרשת עורקים בעכברים חולי סוכרת, אלא גם מבטאים מטרות טיפוליות חדשות.

עם זאת, ההיפותזה ששליטה גליקמית הדוקה תפחית את הסיכון לסיבוכים מאקרווסקולריים של סוכרת כמו אוטם לבבי, לא הניבה הוכחות קליניות נרחבות. מספר מחקרים קליניים שבוצעו היטב מצאו רק קשר מוגבל, אם בכלל, בין שליטה גליקמית והתייצגויות מאקרוסקולריות של סוכרת. לעומת זאת, מחקרים רבים הראו באופן עקבי כי התערבויות פרמקולוגיות לדיסליפדמיה ויל"ד הקשורים עם סוכרת סוג 2 יכולות להפחית את הסיכון לסיבוכים מאקרוסקולריים. ההוכחה כי שליטה גליקמית יכולה גם כן להפחית סיכון לאוטם לבבי או שבץ, עדיין נראית רחוקה מהשגה.

מחקרים קליניים קיימים מראים כי שליטה גליקמית הדוקה משפיעה יותר על מחלה מיקרווסקולרית מאשר מאקרוסקולרית. גורמים רבים עשויים לתרום לכך. ייתכן כי המחקרים שנעשו עד כה חסרים העוצמה המספקת כדי לענות על שאלה זו, כי הם לרוב כן מצליחים להראות מגמתיות בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים אבל נכשלים בהוכחת מובהקות סטטיסטית. גם אם חוסר בעוצמה תורם לפרדוקס זה – פרדוקס הגלוקוז – עדיין נראה כי טיפולים אנטי-סוכרתיים קיימים לא תואמים להשפעה של טיפולים אחרים כמו סטטינים או מעכבי ACE.

התערבויות ספציפיות הקיימות להורדת רמות גלוקוז בדם עשויות לתרום גם כן לחוסר היכולת להראות ירידה בתוצאים מאקרווסקולרים. בכמה טיפוליים אנטי סוכרתיים, השפעות שליליות עשויות לסתור יתרונות פוטנציאליים. לרוב, התערבויות המגבירות אספקת אינסולין (אינסולין בעצמו וסולפנילאוריאה) הוכחו כפחות מבטיחות בהגבלת סיבוכים קרדיווסקולריים, בהשוואה להתערבויות המשפרות שימוש בגלוקוז או מפחיתות עמידות לאינסולין. אכן, בזרוע אחת במחקר ה-UKPDS, טיפול יחיד במטפורמין הפחית סיכון לאוטם לבבי ב39% (p=0.01) באוכלוסייה הסובלת ממשקל יתר, יתרון שלא נצפה במטופלים שקיבלו מטפורמין וסולפנילאוריאה או אינסולין. Thiazolidinediones טומן בחובו הבטחה גדולה כמרגש לאינסולין וזוכה בהערכה קלינית זהירה בנוגע ליתרון קרדיווסקולרי.

ייתכן כי משך קצר מידי או התמסדות מגמתית מידי של שליטה גליקמית טובה הם הסיבה לחוסר ההשפעה על תוצאים הקשורים עם טרשת עורקים בקרב מטופלים עם סוכרת. אנחנו יודעים כי ההדרדרות המטבולית בסוכרת סוג 2 מקדימה את ההופעה של סוכרת בשנים רבות. לכן, ייתכן כי היפרגליקמיה גרמה לנזק במהלך הזמן בצורה כזאת שמשך ההתערבות הקיים במחקרים קליניים איננו מספק על מנת להפוך את השפעתה. עם זאת, במשך דומה של טיפול (3 עד 5 שנים), התערבויות אחרות יכולות להפחית אירועים מאקרווסקולריים, כפי שנראה עם סטטינים, פיבראטים וגורמים המפריעים לתהליך הangiotensin II.

הצפייה כי שליטה גליקמית הדוקה לבדה יכולה להפחית טרשת עורקים בחולי סוכרת סוג 2 לא לוקחת בחשבון את הגורמים המטובלים והדלקתיים הרבים המעורבים בכך. רקמת שומן לבדה יכולה לשחרר גירוי דלקתי שעשוי להשפיע ברמת דופן העורקים. יתרה מזאת, TNF אלפא וציטוקינים דלקתיים נוספים המיוצרים על ידי תאי שומן עשויים להגביר ייצור כבדי של plasminogen activator inhibitor ו-fibrinogen activator inhibitor, המפרים את האיזון ההמוסטטי בדופן כלי הדם לטובת היווצרות טרומבוזיס. ציטוקינים אלו יכולים לעודד ייצור CRP בתאי כבד,  שעשוי לא רק לסמן עלייה בסיכון לסיבוכים וסקולריים, אלא גם להשתתף כחלבון מתווך דלקת ואפילו לחזות הופעה של סוכרת חדשה.

הדפוס המורכב של דיסליפדמיה בסוכרת סוג 2 עשוי לקדם גם כן דלקת בעורקים וטרשת עורקית. למרות שמטופלים עם סוכרת סוג 2 נמצאים פעמים רבות עם רמות ממוצעות של LDL, חלקיקים אלו סובלים מאבנורמליות. ה-LDL הקטן והדחוס הטיפוסי לחולי סוכרת סוג 2 בעל רגישות מוגברת לשינויים חמצוניים ולכן להיווצרות דלקת. רמות נמוכות של HDL מונעות מדופן כלי הדם את ההשפעה המגנה של הוצאת שומנים מדופן העורקים ונשיאת אנזימים אנטי-חמצוניים. ההשפעה המורכבת רבת המשתנים של מחלת כלי הדם הסוכרתית עשויה להגביל את ההשפעה של שליטה גליקמית הדוקה על ההיווצרות של אירועים טרשתיים. למרות שמחקרם של Bucciarelli et al הציע תפקיד חשוב של הרצפטור ל-AGE בהתקדמות של אתרומה, עלינו להכיר בכך כי ניהול של מחלה מאקרוסוקולרית סוכרתית דורשת הרבה יותר מתשומת לב לרמות הסוכר בדם.

למרות שאנחנו מסתכלים קדימה על מחקרים קיימים ועתידיים עם תרופות אנטי-סוכרתיות קיימות, עלינו לא לשכוח את היישום של טיפולים שונים במניעת סיבוכים וסקולריים של סוכרת. אסטרטגיות מוכחות כוללות התייחסות למצב קרישתי עם אספירין, טיפול בדיסליפדמיה לפי ערכי מטרה והשגת לחץ דם של 130/85 מ"מ כספית, כפי שמוכתב על ידי האיגוד האמריקאי לסוכרת. שינויים באורח חיים, למרות שקשים להשיג, עשויים לשפר באופן מרשים שינויים מטבוליים בסוכרת סוג 2 הקשורים עם אירועים קרדיווסקולריים. על בסיס מחקרים קיימים וחדשים, ייתכן שאנו עומדים בפני "עידן ה-AGE" כמטרה עתידית לטיפול. היום, בנוסף לפרדוקס הגלוקוז, אנחנו מתמודדים עם "פרדוקס הטיפול" – אימוץ לא מספק של טיפולים שיכולים לשפר תוצאים מאקרווסקולרים בחולי סוכרת. בעוד שאנו ממתינים להתקדמויות עתידיות, עלינו להתמקד היום ביישום קווי ההנחייה הקיימים ובהפחתת הנטל הגדל של תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בקרב מטופלים חולי סוכרת.

נושאים קשורים:  סוכרת,  מחקרים
תגובות