לייב מה-ADA

מחקרי ה - CVOT’s: האם הם מצדיקים את עלותם הגבוהה וכיצד ניתן לשפרם?

סקירה של ד"ר אביבית כהן מתוך כינוס ה-ADA באורלנדו, ארה"ב

הקרדיולוגים Steven P. Marso ו – Darren K. McGuire הציגו בכנס ה-ADA את עמדתם לגבי מחקרי ה –CVOT's
(Cardiovascular outcome studie), האם הם מצדיקים את עלותם הגבוהה, וכיצד ניתן לשפר את המחקרים הבאים.
ראשית, ברור כי אין להקל ראש גם בתוצאות "ניטרליות" של המחקרים. מדובר בתרופות אשר ניתנות לכ – 10% מחולי הסוכרת ברחבי העולם וישנה חשיבות עצומה להוכחת הבטיחות של תרופות אלו.
מחקר ה – EMPA-REG וה – LEADER אשר הוכיחו הגנה קרדיו-וסקולרית – הצביעו על סיגנל אשר ייתכן מאד ולא היינו רואים קודם לכן, או לא היינו משוכנעים בקיומו – ודבר זה משכנע ביותר להמשיך ולקיים מחקרים אלו. יש לזכור כי מטה-אנליזה של מחקרי ה – saxagliptin הראשונים הראו יתרון קרדיו-וסקולרי מובהק, בעוד שהנ"ל לא נצפה במחקר ה –SAVOR, ועל כן משתמע שאין תחליף לביצוע מחקרים גדולים כגון אלו. עם זאת, יש מקום לדון באוכלוסיית החולים הכלולים במחקרים וכן באופן תכנון המחקר.
נקודות למחשבה לגבי המחקרים הבאים:
מהו התוצא הראשוני? התוצא המשולב של CV Death + Non fatal MI + Non fatal Stroke אכן תואם תרופה כגון GLP1 אשר ככל הנראה משפיעה על תהליכים אטרוסקלרוטיים, אולם האם הוא תואם גם תרופה כגון מעכב SGLT2 אשר השפעתה על אשפוזים בשל אי ספיקת לב הינה דרמטית. אולי תוצאים ראשוניים שונים למחקרים שונים לפי מנגנון התרופה. אולי יש מקום לשקול תוצאים אחרים כגון – התדרדרות ב – CKD או ירידה במשקל. מאידך, שילוב תוצאים כגון hospitalization for unstable angina או אשפוזים בשל unstable angina – מאחר ואלו תוצאים אשר יש בהם שונות רבה, ועל כן הם טובים במחקרים אשר רוצים להוכיח non-inferiority אך לא במחקרים אשר רוצים לבחון superiority.
מה ההשפעה של תרופות אלו על אנשים ללא established CVD? הגיע הזמן לעשות מחקרים גם על אוכלוסיות אלו. אולי כדאי גם לבחון השפעה של תרופות על אוכלוסיית הטרום סוכרת – אם כי מגבלות כלכליות ומשך המחקר הנדרש הינן מגבלות לביצוע מחקרים אלו.
האם יש מקום לבצע את המחקרים אל מול תרופה פעילה ולא כנגד פלצבו. המגבלה היא שהדבר ידרוש הגדלה ניכרת של המדגם, בערך פי 3, בכדי להוכיח אכן noninferiority של התרופה הנבדקת אל מול התרופה הפעילה. ייתכן שבמצב זה יהיה נכון לפנות לרשויות הרגולטוריות בבקשה להקלה בדרישות ההוכחה של noniferiority.
יש מקום לשקול מחקרים אשר בודקים במקביל שני תוצאים - רנדומיזציה כפולה כגון זו שנעשתה במחקר ה – ACCORD אשר בחן במקביל איזון סוכרת, לחץ דם וליפידים, או מחקר ה – ORIGIN אשר בחן לנטוס מול פלצבו במקביל לאומגה שלש מול פלצבו. אולי אפשר לנצל מחקרים עתידיים בכדי לבחון את הבטיחות של מטפורמין מול פלצבו, או פיוגליטזון מול פלצבו – שאלות שהתשובות עליהן טרם נענו במחקרים גדולים דיים. (בשונה מהמהחשבה המקובלת כ – 20-40% מהחולים במחקרים השונים לא היו מטופלים במטפורמין – אז ייתכן שיש מקום לרנדומיזציה ללא תרופה זו).
בהיבטים סטטיסטיים, אולי יש מקום להרחיב את ההתייחסות לאירועים חוזרים. מבחינת ה – MACE – מה שקובע הוא האירוע הראשון, ועל כן אם היתה תמותה לאחר ארוע MI – התמותה אינה נכללת בתוצא הראשוני. בדיון הועלו גם ההיבטים האתיים של קיום מחקרים מסוג זה – כאשר יש להקפיד על כך שלא נמנעות מחולים עם סיכון CV גבוה טיפול תרופתי אשר יכול לשפר את התוצאים הקליניים שלהם.
לסיכום, כלל המשתתפים הסיקו כי ה – CVOT’s של "הדור הראשון" תרמו רבות לקידום ההבנה של תהליכי מחלה ואיתרו אפקטים אשר לא בטוח אשר היינו רואים אותם בנסיבות אחרות. עם זאת, יש מקום לתכנן היום את מחקרי ה"דור השני" אשר יתבססו על התובנות מהמחקרים הקיימים.

נושאים קשורים:  ADA,  מחקרי ה - CVOT’s
תגובות