ראיון

כנס ה-SABCS: חידושים בטיפול במטופלות סרטן שד מוקדם המבטא ביתר HER2+

סיכום מחקר ה-ExteNET: שיחה עם ד"ר עופרה מימון, המרכז הרפואי הדסה, עין כרם

בחודש שעבר נערך כנס ה-SABCS, כנס סרטן השד האמריקאי. ד"ר עופרה מימון, רופאה בכירה במכון האונקולוגי במרכז הרפואי הדסה, עין כרם, הרחיבה לבקשתנו על כמה מחידושי הכינוס.

ד"ר מימון, האם לאחר כנס השד האמריקאי האחרון, ישנם חידושים באשר לטיפול במטופלות סרטן שד מוקדם המבטא ביתר +HER2?

בכנס השד האמריקאי האחרון שהתקיים ב-12.2020 בסאן אנטוניו הוצג פוסטר שבחן את נתוני השרידות ממחקר ExteNET, עם מעקב חציוני של מעל 8 שנים. מחקר ה-ExteNET הוא מחקר פאזה שלישית, כפול סמויות, רנדומלי שכלל 2,840 משתתפים, בו נבחן הטיפול ב-Neratinibי(®Nerlynx) למול פלסבו כטיפול משלים המשכי למטופלות עם סרטן שד חיובי ל-HER2, שהשלימו שנה של טיפול עם נוגדנים כנגד חלבון ה-HER2.יNeratinibי(®Nerlynx) הינה תרופה מסוג מעכבי טירוזין קינאז המעכבת את החלק התוך תאי של הקולטן ל-HER2 וכן את רוב משפחת קולטני HER בעיכוב בלתי הפיך.

באנליזה של האוכלוסייה בעלת רצפטורים חיוביים להורמונים, שקיבלו טיפול ב-Neratinibי(®Nerlynx) בשנה הראשונה לאחר סיום ההרצפטין (Trastuzumab), ושהייתה להם שארית מחלה לאחר הטיפול הטרום ניתוחי (N=295) נצפה רווח של 7.4% מבחינת iDFS, שלא הגיע למשמעות סטטיסטית, אך נצפה רווח משמעותי סטטיסטי בהישרדות הכוללת עם הפרש של 9.1% בזרוע שקיבלה Neratinibי(®Nerlynx) לעומת פלסבו, עם הפחתה של 53% בסיכון למוות.

מה הרווח ההישרדותי הצפוי מהטיפול בנרלינקס®? האם היו רווחים נוספים מבחינת תוצאות המחקר שחשוב להזכיר? ולאילו מטופלות ראוי להוסיף את הטיפול הזה?

אכן בקבוצה של נשים שהינן חיוביות גם לרצפטורי המין (TP - Triple Positive), עם שארית מחלה בניתוח לאחר טיפול טרום ניתוחי, יש רווח משמעותי בהישרדות של 9.1% בתוספת טיפול של Neratinibי(®Nerlynx) למשך שנה. לאחר טיפול משלים בחולות עם שארית מחלה ב-TDM-1 (מחקר ה-KATHERINE), עדיין שיעור לא מבוטל (כ-12%) יחוו חזרת מחלה, 56% מחזרות המחלה המרוחקות היו ב-CNS. בפוסטר הנ"ל הוצגו נתונים גם בנוגע לחזרת מחלה מוחית לאחר הטיפול עם Neratinibי(®Nerlynx). בחולות עם שארית מחלה לאחר טיפול טרום ניתוחי, נצפה הבדל משמעותי סטטיסטי עם הפרש של 6.4% בחזרה של מחלה מוחית בין הקבוצה שקיבלה Neratinibי(®Nerlynx) לבין הפלסבו, עם הפחתה של 76% בסיכון לחזרה של מחלה מוחית.

מדוע להאריך את הטיפול במטופלת שהיא נקיה מהמחלה? ממה חושש הרופא בנותנו עוד טיפול למטופלת שלכאורה בריאה?

זו שאלה שאנו כמטפלים נשאלים רבות, המטופלת שתזדקק לטיפול ב-Neratinibי(®Nerlynx) היא מטופלת שהשלימה שנה של טיפול עם נוגדנים כנגד חלבון ה-HER2 וכמובן קיבלה גם טיפול כימותרפי, וזו שאלה מצוינת האם יש מקום להוסיף טיפול ב-Neratinib למשך שנה למטופלת שכבר תשושה משגרת הטיפולים. מאידך יש לזכור כי זו הנקודה היחידה בה אנו כמטפלים יכולים להשפיע על סיכויי החלמתה המלאה של המטופלת, ולהוריד באופן משמעותי, כפי שצוין, את האחוזים לסיכוי חזרת המחלה. לצערנו באם המטופלת תחווה חזרת מחלה ותוכרז כחולה גרורתית, אזי היא תאלץ לקבל טיפולים במשך מספר שנים וכמובן שגם הדבר ישפיע משמעותית על קיצור תוחלת חייה. ואכן בסימפוזיון שנערך במהלך הכנס בהנחיית Joyce O’Shaughnessy, הוצע אלגוריתם טיפולי לסרטן שד מוקדם, והוצע להשתמש ב-Neratinib לאחר TDM-1, כאשר החולה היא TPי(Triple Positive) עם שארית מחלה לאחר טיפול טרום ניתוחי, או בחולות TP שהתגלו עם בלוטות במעמד הניתוח ולא ניתן להן טיפול טרום ניתוחי. במקרה זה הטיפול יינתן לאחר טיפול כימי סטנדרטי מקובל בשילוב עם הרצפטין (Trastuzumab) ופרג'טה (Pertuzumab) למשך שנה.

כיצד נוטלים את הטיפול? האם זה מצריך הגעה לביה"ח?

הטיפול הינו טיפול פומי, בכדורים, ואינו דורש הגעה פיזית לבית החולים למעט פגישת הסבר על הטיפול ופגישות מעקב שגרתיות.

האם הטיפול ניתן במשלב עם כימותרפיה?

כשאנו מדברים על מתן טיפול ב-Neratinibי(®Nerlynx) בשלבים מוקדמים של מחלת הסרטן, הטיפול ניתן ללא שילוב עם כימותרפיה, אלא כתרופה בודדת, בשונה ממתן בהקשר הגרורתי, אז ניתן לתת את הטיפול במשלב עם כימותרפיה מסוג קסלודה (Capecitabine). בהקשר הגרורתי, התרופה מצויה בתהליכי רישום (בשלב הגרורתי בלבד).

מתי ניתן הטיפול האדג'וונטי ההמשכי ומה משך הטיפול האדג'וונטי ההמשכי?

הטיפול המשלים ההמשכי ב-Neratinibי(®Nerlynx) ניתן עד כשנה מתום טיפול מבוסס על נוגדני HER2, הטיפול ניתן למשך שנה.

מה בדבר פרופיל תופעות הלוואי? מהי האסטרטגיה להקלה בת"ל הידועות? האם יש לתופעות הלוואי הללו השפעה על איכות החיים בטווח הארוך?

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו שלשולים, אך ללא סיבוכים משמעותיים וללא נזק ארוך טווח. בנוסף, העלאת מינונים באופן הדרגתי בעת התחלת מתן התרופה (Dose Escalation) וכן שימוש בלופרמייד עם תחילת הטיפול, הקלו משמעותית על סימפטומים אלו, שמופיעים לרוב בחודש הראשון וחולפים לאחר מכן.

נספח: תוצאות מחקר ה-ExteNET

הטיפולים הביולוגיים בעזרת נוגדנים שיפרו משמעותית את התוצאות עבור מטופלות עם סרטן שד מוקדם מסוג HER2 חיובי, אולם חלק מהחולות עשויות לחוות אירוע הישנות גם לאחר הטיפול הניאו-אדג'ובנטי, הניתוח והטיפול הפוסט ניתוחי.

ניתוח של 3 שנים ממחקר KATHERINE הראה שבין 12-17% מהחולות שלא הגיעו ל-PCR חוו הישנות מחלה. בזרוע המחקר T-DM1 למעלה ממחצית ההישנויות המרוחקות היו במערכת העצבים המרכזית/ מוח.

נרלינקס® הינה תרופה מסוג מעכבי טירוזין קינאז (Tyrosine Kinase Inhibitor; TKi) המותוות לטיפול אדג'ובנטי המשכי בסרטן שד מוקדם למטופלות HER2 חיובי, בעלות ביטוי יתר של רצפטורים הורמונליים ושסיימו טיפול אדג'ובנטי (לאחר הניתוח) מבוסס טרסטוזומאב לכל היותר שנה קודם לכן, וכן לטיפול כקו שלישי בסרטן שד HER2 חיובי, לאחר מיצוי 2 קווי טיפול אנטי HER2 גרורתי למטופלות. בארץ התרופה מותווית לטיפול אדגו'בנטי המשכי בלבד וטיפול כקו שלישי בסרטן השד. זו התוויה המאושרת ב-FDA ומצויה בתהליכי רישום בארץ.

®Nerlynxי(Neratinib), היא מולקולה קטנה המעכבת את החלק התוך תאי של הקולטן ל-HER2 וכן את רוב משפחת קולטני HER בעיכוב בלתי הפיך.

במחקר Nerlynx® (Neratinib) ,ExteNET, מחקר פאזה שלישית, כפול סמויות, רנדומלי שכלל 2,840 משתתפים, נבחן הטיפול בנרטיניב למול פלסבו כטיפול אדג'ובנטי המשכי. iDFS באוכלוסיית החולות שקיבלו נרטיניב בשנה הראשונה לאחר סיום הטיפול בטרסטוזומאב, בעלות ביטוי יתר של רצפטורים הורמונליים אשר היתה להן שארית מחלה גדולה באופן יחסי לאחר טיפול נאואדג'וונטי, הראו רווח אבסולוטי, עם Hazard Ratio של 0.47 משמעותי סטטיסטי. לחולות עם שארית מחלה מז'ורית נכללה נרטיניב בסל התרופות 2020.

בכנס SABCS האחרון בדצמבר, הוצגו התוצאות ארוכות הטווח של היעילות של ®Nerlynx ממחקר ExteNET בחולות TPי(Triple Positive) שלא הגיעו ל-PCR תוך שנה מהסיום הטיפול מבוסס Trastuzumab והראה נתונים המצביעים על יתרון הישרדותי OS וחזרות ב-CNS בתת קבוצה זו, לעומת פלסבו:

בניתוח הסופי נרשמו פחות מקרי מוות בזרוע נרטיניב, אך לא חל שיפור משמעותי ב-OSי(HR 0.95; 95% CI 0.75-1.21) באוכלוסיית ITT ב-ExteNET לאחר 8 שנות מעקב, עם זאת בזרוע Neratinib נצפתה הישרדות ארוכה יותר בתת קבוצה: אוכלוסיית HR + / ≤1 שנה מתום טיפול מבוסס הרצפטין (Trastuzumab) למטופלות אשר לא הגיעו ל-pCRי(HR 0.47; 95% CI 0.22-0.92), תת קבוצה זו מצויה בסיכון גבוה יותר להישנות.

7.4% תועלת מוחלטת ב-iDFS לאחר חמש שנים לעומת פלצבו
9.1% תועלת מוחלטת בשרידות לאחר 8 שנים לעומת פלצבו

תופעות הלוואי הנפוצות ביותר היו שלשולים, אך ללא סיבוכים משמעותיים וללא נזק ארוך טווח. בנוסף, העלאת מינונים באופן הדרגתי בעת התחלת מתן התרופה (Dose Escalation) וכן שימוש בלופרמייד (אימודיום, Stopit) עם תחילת הטיפול, הקלו משמעותית על סימפטומים אלו (שמופיעים לרוב בחודש הראשון).

הכתבה בחסות חברת מדיסון

נושאים קשורים:  ראיון,  ד"ר עופרה מימון,  סרטן שד מוקדם,  HER2,  Neratinib