חדשות

מחקר ישראלי חושף את האופן שבו ניתן לרסן חיידק טורף

ממצאי המחקר מספקים הבנה מדויקת של האינטראקציות בין החיידק סטרפטוקוקוס מסוג A למאכסן ומשפרים את היכולת לתכנן טיפולים יעילים נגדו, כגון שימוש בפפטידים מהונדסים

סטרפטוקוקוס A. אילוסטרציה

מחקר חדש שבוצע באוניברסיטה העברית בירושלים, בשיתוף עמיתים מהאוניברסיטה הלאומית של סינגפור, חושף לראשונה את האופן שבו ניתן לרסן חיידק טורף. דיווח על הממצאים הופיע בשבוע שעבר ב-Cell Reports.

פרופ' אמריטוס עמנואל הנסקי מהמחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית במכון למחקר רפואי בפקולטה לרפואה בירושלים, שעמד בראש צוות המחקר, מסר: "ממצאי המחקר מספקים הבנה מדויקת של האינטראקציות בין החיידק סטרפטוקוקוס מסוג A למאכסן ומשפרים את היכולת לתכנן טיפולים יעילים נגדו, כגון שימוש בפפטידים מהונדסים, שהחיידק לא יכול לבקע".

החיידק סטרפטוקוקוס מקבוצה A (סמ"א) גורם למגוון מחלות באדם, החל מזיהומים שטחיים של הגרון והעור ועד למחלות חודרניות מסכנות חיים, כמו דלקת רקמות נמקית (Necrotizing fasciitis -NF) שבעטיה קיבל החיידק את הכינוי "החיידק הטורף".

בעשורים האחרונים חלה עלייה בשכיחות המקרים של הדלקת הקשה הזאת. שיעורי התמותה מהמחלה נעים בין 25% ל-45% גם כשהטיפול בחולה הוא מיידי וכולל מתן אנטיביוטיקה דרך הווריד, הסרה כירורגית של רקמות נגועות ותמיכה בטיפול נמרץ.

כ-18 מיליון בני אדם ברחבי העולם חולים במחלות קשות הנגרמות על ידי החיידק הזה, כאשר כ-1.78 מיליון מקרים חדשים מאובחנים מדי שנה. בנוסף, מאות מיליוני אנשים מפתחים מדי שנה זיהום קשה כתוצאה מהיחשפות לחיידק סטרפטוקוקוס A. תחלואה רבה זו מכבידה מאוד על מערכת הבריאות. למרות מחקר מקיף שנעשה לאורך השנים, לא קיים עדיין חיסון יעיל כנגד מחלות הנגרמות של ידי החיידק ולכן קיים צורך דחוף במציאת גישות חדשות לטיפול יעיל ומועיל.

פרופ' הנסקי וצוותו התמקדו בפפטידים אנטי-מיקרוביאליים - חלבונים קטנים הנוצרים כתגובה לזיהום על ידי חיידקים, נגיפים ופטריות. תגובה זאת היא חלק אינטגרלי של המערכת החיסונית המולדת ומתקיימת ביצורים פשוטים כמו רכיכות, זבובים, צמחים ועד האדם עצמו. הפפטיד האנטי-מיקרוביאלי LL-37 מיוצר באדם בתאי גוף שונים, כולל תאי הדם הלבנים בתגובה לפלישה של הסטרפטוקוקוס לעור ולרקמות הרכות. ההומולוג שלו בעכבר נקראCRAMP .

מחקר מכונן שפורסם ב-Nature לפני עשרים שנה הראה שכאשר מזריקים את הסטרפטוקוקוס לעכברים טרנסגניים חסרי CRAMP הם מפתחים מחלה קשה יותר בהשוואה לעכברים הרגילים שמבטאים CRAMP. מסקנת המחקר היתה שההבדל בחומרת המחלה נובע מהיכולת של CRAMP ו-LL-37 להרוג ישירות את החיידקים.

"שתי סיבות הובילו אותנו לנסות ולערער על תפיסה מקובלת זו", הסביר פרופ' הנסקי בדיווח ל-Cell Reports. "הראשונה היא שפעילות ההרג דורשת ריכוזי LL-37 או CRAMP גבוהים יחסית שככל הנראה לא מתקיימים בגוף גם בזמן הזיהום בחיידק הסטרפטוקוקוס A. הסיבה השנייה היא שהחיידק מסוגל לחוש LL-37 בריכוזים נמוכים בהרבה מהריכוז הממית ולהגיב בביטוי מוגבר של מספר גורמי אלימות של החיידק, שהופכים אותו לפולשני ומסכן חיים".

חומרת המחלה הנגרמת על ידי הסטרפטוקוקוס A נקבעת על ידי רמת הביטוי והפעילות של גורמי האלימות של החיידק מצד אחד, ומצד שני על ידי עוצמות התגובה של המערכת החיסונית המולדת המנסה לנטרל את השפעות ההרסניות של גורמי האלימות. אחד מגורמי האלימות החשובים של החיידק הוא פרוטאז - אנזים המבקע חלבונים ופפטידים.

"בעבר הראנו שאותו פרוטאז מצוי על פני החיידק והוא ספציפי מאוד. הוא מבקע ומנטרל פעילות של המולקולה אינטרלוקין 8 (IL-8) בלבד. IL-8 נוצר באדם בזמן זיהום ותפקידו לגייס תאי דם לבנים, לאתר ההדבקה ולהפעיל אותם. כאשר תאים אלה מגיעים לזיהום, הם בולעים והורגים את החיידק ברקמה הנגועה. לפיכך, פעילות הפרוטאז החיידקי היא למעשה דרך של החיידק למנוע את סילוקו מהרקמה על ידי תאי הדם הלבנים ולכן יכולת זאת מאפשרת לחיידק לפלוש לרקמות רכות ולחולל מחלה קשה מסכנת חיים. גם ל-LL-37 יכולת דומה לגייס תאי דם לבנים של המערכת החיסונית לאתר ההדבקה", הוסיף פרופ' הנסקי.

במאמר שפורסם עתה נראה לראשונה שהפרוטאז החיידקי מבקע גם את הפפטיד LL-37 לשני חלקים בני 8 ו-29 חומצות אמינו. הפפטיד המבוקע עדיין שומר על פעילות ההרג שלו וכן מגביר את הביטוי של גורמי האלימות של החיידק, כולל הפרוטאז עצמו.

אולם, החיתוך הזה, מעכב את היכולת של LL-37 לגייס תאי דם לבנים לאתר ההדבקה ומבטל את היכולת של LL-37 להאריך את תוחלת החיים של תאי דם אלה. בנוסף, הביקוע מבטל את היכולת של ריכוזים נמוכים של LL-37 להפעיל שני רצפטורים המתבטאים על גבי תאים שונים ותפקידם העיקרי הוא לווסת את עוצמת התגובה החיסונית ואת קצב התיקון של הרקמה הנפגעת: purinoceptor 7) P2X7R ו-EGFR epidermal growth factor receptor).

כדי "לעבוד" על החיידק החליפו החוקרים חומצות אמיניות באתר הביקוע של LL-37, ויצרו שני אנלוגים של ה-LL-37 שאינם מבוקעים על ידי הפרוטאז, אך עדיין שומרים על כל הפונקציות האחרות של LL-37.

פרופ' הנסקי: "כאשר הזרקנו חיידקים מתחת לעור של עכברים טרנסגניים חסרי CRAMP ולעכברים רגילים המבטאים CRAMP וטיפלנו בהם בריכוז נמוך של האנלוגים של ה-LL-37 שאינם ניתנים לביקוע, גילינו שהחיידקים סולקו על ידי המערכת החיסונית של העכבר והעכברים החלימו מהמחלה. אפקט הריפוי של האנלוגים התבטל כשהזרקנו לעכברים אנטגוניסטים של הרצפטורים P2X7R או EGFR.

"ניסוי זה מוכיח לראשונה שבניגוד לתפיסה המקובלת לגבי ה-LL-37  שהוא הורג את החיידקים החודרים לרקמות רכות ובכך מסייע למערכת החיסונית להתגבר על המחלה, למעשה ההפעלה של P2X7R ו-EGFR על ידי ריכוזים נמוכים של LL-37 הוא המנגנון הקריטי להגנה מפני זיהומים של הסטרפטקוקוס A ברקמות הרכות.

ממצאי המחקר עשויים לקדם פיתוח טיפולים רפואיים חדשניים חשובים כנגד מחלות מסכנות חיים שאין להן כיום מענה טיפולי טוב.

נושאים קשורים:  מחקר ישראלי,  סטרפטוקוקוס A,  "חיידק טורף",  פרופ' עמנואל הנסקי,  האוניברסיטה העברית,  חדשות
תגובות