דלקת מסוג 2 הינה תגובה דלקתית מערכתית לחשיפה לאנטיגן (אלרגן) הנובעת מיחסים מורכבים (סבוכים) בין גורמים גנטיים וסביבתיים ומערבת תגובה חיסונית מולדת (innate) ונרכשת (adaptive).
מחלות המונעות ע"י דלקת מסוג 2 עשויות להתבטא במגוון איברים ומערכות ולעתים קרובות מטופלות על ידי קלינאים בעלי התמחויות רפואיות שונות. הנטייה למחלות אלרגיות מגוונות להופיע כתחלואה נלווית או בהדרגה אחת אחרי השנייה (atopic march) מרמזת כי הן מונעות ע"י פתוביולוגיה דומה. מכאן שהגדרת המחלות בהתאם למסלול האימונולוגי הפתולוגי שבבסיסן, במקום להגדירן בהתאם לאיבר או המערכת בו הן מתבטאות, יאפשר עיכוב ציטוקינים ספציפיים המעורבים בפתוגנזה של המחלה. מחלות המונעות מדלקת מסוג 2 כוללות לא רק מחלות אלרגיות "קלאסיות" כדוגמת אסתמה, דלקת עור אטופית, נזלת אלרגית, ואלרגיות למזון אלא גם מחלות נוספות בהם האתיולוגיה פחות ברורה כדוגמת אורטיקריה אידיופתית כרונית, סינוסיטיס כרונית עם פוליפים נזליים ואסופגיטיס אאוזינופילית.
בשנים האחרונות זוהו שלושת הציטוקינים המרכזיים המעורבים בהתפתחות של דלקת מסוג 2: IL-4 ,IL-5 ו-IL-13. דלקת סוג 2 מתחילה בתגובה לגירוי חיצוני וגוררת הפרשה של שלושת האינטרלויקינים IL 4,5,13.
הציטוקינים מעודדים התמיינות תאי T לתאים מסוג T helper 2 CD4+. תאי ה-T מעודדים פרוליפרציה של תאי B אשר בתורם מייצרים נוגדנים מסוג IgE, גיוס תאי דלקת והשפעה על תאי המבנה של המערכת בה חל ביטוי של התהליך הדלקתי.
נוגדני IgE נקשרים לתאים באזופילים ותאי MAST המשחררים מדיאטורים דלקתיים כדוגמת היסטמין ופרוסטגלנדינים. IL-5 מעודד דיפרנציאציה ואקטיבציה של אאוזינופילים במוח העצם. IL-4 ו-IL-13 מעודדים התמיינות של תאי תאי T נאיביים לתאים מסוג T helper 2 התמיינות של תאי B לתאים מייצרי IgE וכן מיגרציה של תאי הדלקת, ביניהם האאוזינופילים, אל אתר הדלקת. בנוסף, ל-IL-13 ישנה השפעה ישירה על תאי המבנה של הרקמות והוא מעודד כיווץ שריר חלק, פיברוזיס והפרשות ריר.
החפיפה בפעילות של אינטרלוקין-4 (IL-4) ו-IL-13 נובעות בין היתר מהעובדה שהם חולקים תת יחידה משותפת בקולטן שלהם, תת היחידה אלפא של הרצפטור של IL-4י(IL-4Rα). חסימה של מסלול האיתות של IL-4 ו-IL-13 על ידי התרופה דופילומאב (החוסמת את תת היחידה אלפא של הקולטן ל-IL-4) הדגימו יעילות סטטיסטית וקלינית בחולי אסתמה, דלקת עור אטופית וסינוסיטיס כרונית עם פוליפים נזליים.
אסתמה הינה מחלה כרונית של דרכי האוויר המאופיינת על ידי תגובתיות יתר של דרכי האוויר, הצרות דרכי האוויר וייצור ריר מוגבר. בחולי אסתמה ניתן למצוא עדות להפעלה מערכתית ומקומית של דלקת מסוג 2. ישנם חולי אסתמה בהם ישנה אאוזינופיליה בדם ובהפרשות דרכי האוויר ורמות גבוהות של IL-4 ו-IL-5 במוקוזה הברונכיאלית. שינויים היסטולוגיים של האפיתל הברונכיאלי בחולים אלה יכולים לכלול עליה בפעילות של IL-13. בנוסף, ידוע זה זמן רב כי אסתמה מאופיינת בהסננת דרכי האוויר על ידי תאי T, תאי מאסט ונויטרופילים.
כ-80% מהחולים עם דלקת עור אטופית מתייצגים עם רמות גבוהות של IgE וללא תלות ברמות ה-IgE בדם, ביופסיות שנלקחו מחולים עם דלקת עור אטופית מדגימות רמות גבוהות של IL-5 ו-IL-13. הן בחולים עם מחלה אקוטית והן כרונית ניתן לראות ביטוי של IL-4 והפעלה של תאי Th2. דפוס דומה של דלקת ניתן לראות בסינוסיטיס כרונית עם פוליפים נזליים. מחלה זאת מאופיינת בדלקת עשירה באאוזינופילים הן בדם פריפרי והן ברקמות הנגועות, עליה ברמות IgE בדם והיפרפלזיה של תאים מייצרי ריר בסינוסים. ייתכן והפוליפים משמשים כמעיין "שק" לייצור של אאוזינופילים ומחמירים את הדלקת.
בעוד שהודגם שחסימה של IL-5,יIL-4 ו-IL-13 יעילה בטיפול באסתמה, דלקת עור אטופית וסינוסיטיס כרונית עם פוליפים נזליים, הכרה גוברת של מסלולי העברת האותות בדלקת מסוג 2 וההבנה של הפתופיזיולוגיה של תגובה חיסונית זו, יכולים לפתוח צוהר לפיתוחם של טיפולים חדשים ומותאמים אישית במחלות אלרגיות נוספות.
מקורות:
Gandhi, N., Bennett, B., Graham, N. et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 15, 35–50 (2016). https://doi.org/10.1038/nrd4624
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
