סקירה

GIP: האינקרטין החדש-ישן

GIP הינו הורמון ממשפחת האינקרטינים עם מגוון רחב של תפקידים מטבוליים, ובראשם בקרה על רמת הגלוקוז בדם

מאת ד"ר ריאד טאהר, מומחה בפנימית ואנדוקרינולוגיה, הקריה הרפואית רמב"ם והפקולטה לרפואה בטכניון

סוכרת סוג 2 הינה פנדמיה הפוגעת במאות מיליונים של אנשים ברחבי העולם וגורמת לסיבוכים קשים ולתמותה מוקדמת (1). מיטב החוקרים חקרו את המחלה, על מנת להציע טיפול הולם שימנע את הסיבוכים הנלווים לה. במהלך השנים התגלו מספר מנגנונים המסבירים את הפתופיזיולוגיה של המחלה ובהתאם לכך הוצעו טיפולים אפקטיביים המבוססים על אותם מנגנונים. דוגמא לכך הם האינקריטינים.

אינקריטינים הינם הורמונים המורכבים מחומצות אמינו ומופרשים מהמעי בתגובה למזון, במטרה להגביר את הפרשת האינסולין מתאי ביתא בלבלב ולעכב את הפרשת הגלוקגון מתאי אלפא בלבלב ובכך למנוע היפרגליקמיה לאחר ארוחות. ההורמונים האלה כוללים Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) ו-Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). תרופות המבוססות על אגוניסט לקולטן של GLP-1 ידועות מזה שנים כבעלות יעילות גבוהה בהגברת הפרשת אינסולין מתאי ביתא ודיכוי הפרשת גלוקגון מתאי אלפא בתגובה למזון, יחד עם דיכוי תאבון. ההשפעות הנ"ל מובילות לירידה משמעותית בערכי סוכר והמוגלובין מסוכרר (HbA1c), ללא עליה באירועי היפוגליקמיה ולירידה משמעותית במשקל (2). מצד שני, השפעת שפעול הקולטן ל GIP על איזון הסוכרת נותרה לא ברורה עד לאחרונה.

למעשה, הגילוי של GIP היה ב-1971. תחילה הורמון זה נקרא Gastric inhibitory peptide, על סמך ניסויים שבהם יוחס להורמון זה אפקט המעכב את הפרשת חומצת הקיבה, אך מאוחר יותר התברר כי אפקט זה אינו רלוונטי פיזיולוגית, במקביל לגילוי מעורבות ה-GIP בהגברת הפרשת האינסולין מהלבלב. בעקבות גילויים אלו שונה שמו ל-Glucose-dependent insulinotropic polypeptideי(3).

השפעת הזלפת GLP-1 או GIP על הפרשת אינסולין מתאי ביתא בחולי סוכרת נמצאה תלויה במידת איזון הסוכרת. בחולי סוכרת סוג 2 עם היפרגליקמיה משמעותית, הזלפת GLP-1 או GIP הובילה להשפעה אינקריטינית (הגברת הפרשת אינסולין אנדוגני ע"י תאי ביתא בלבלב) חלשה, אך לאחר 4 שבועות טיפול באינסולין בהם הושג איזון גליקמי טוב, נצפתה תגובה אינקריטינית הרבה יותר טובה של תאי ביתא, הבאה לידי ביטוי בהפרשה מוגברת של אינסולין, פי 3 עד 4 לאחר הזלפת GLP-1 או GIPי(4).

בשנת 2015 התגלה אנטגוניסט יעיל לקולטן של GIP בבני אדם, המאפשר ע"י ניסויים קליניים מבוקרים את בדיקת האפקט הפיזיולוגי של GIP על הפרשת אינסולין  ובקרת רמת הגלוקוז בדם. ובכן, בהשוואה ל GLP-1 נמצא שהתרומה של GIP להפרשת אינסולין לאחר אוכל הינה הרבה יותר משמעותית ולמעשה GIP הוא הגורם הדומיננטי להפרשת אינסולין מתאי ביתא לאחר אוכל (5).

מעבר להשפעה על הפרשת אינסולין, נמצא ש-GIP גורם לעליה בהפרשת גלוקגון (בניגוד לירידה בהפרשת גלוקגון הקשורה לפעילות של GLP-1) (6). העלייה בהפרשת הגלוקגון, כידוע, גורמת לעליה בסוכר דרך זירוז פירוק גליקוגן מהכבד ועידוד גלוקונאוגנזה בכבד ומתרחשת באופן פיזיולוגי בעת צום וירידה בערכי סוכר בדם כדי למנוע מצב של היפוגליקמיה.

כמו כן, עבודות בעכברים מראות כי למתן אגוניסט של GIP השפעה על מערכת העצבים המרכזית הבאה לידי ביטוי בירידה בתאבון ובמשקל, עם אפקט של ירידה בבחילות (בניגוד לעליה בבחילות הנצפית לאחר מתן אגוניסט לקולטן של GLP-1) (6,7). בנוסף, קיימת השפעה ישירה על רקמת שומן הגורמת לעליה ברגישות לאינסולין, עליה בקיבולת רקמת השומן לאגור שומן ובכך למנוע שקיעה אקטופית של שומן, מה שתורם בצורה עקיפה להפחתת שקיעת שומן אקטופי ברקמות כמו הכבד, שרירי השלד והלב (7). הטיפול גורם גם לירידה בפעילות הדלקתית ברקמת השומן בעכברים (8).

מסקירת המחקרים שבדקו השפעת GIP בבעלי חיים ובתרביות תאים ניתן להבחין גם בממצאים מעודדים מבחינת השפעה על המערכת הקרדיו-וסקולרית, הכוללים: שיפור בתפקוד האנדותל, ירידה בהיווצרות טרשת, ייצוב הפלאק הטרשתי (פחות נוטה להיקרע ולגרום לאגרגציה של טסיות ואוטם חד בשריר הלב), השפעה חיובית על cardiac remodeling וירידה בביטוי התהליך הדלקתי ברקמת השומן (9).

לסיכום, GIP הינו הורמון ממשפחת האינקרטינים עם מגוון רחב של תפקידים מטבוליים, ובראשם בקרה על רמת הגלוקוז בדם. מעבר להשפעתו על הלבלב, המחקרים מדגימים גם השפעות על רקמת השומן, דוגמת שיפור ברגישות הרקמה לאינסולין וירידה בהצטברות שומן אקטופי, עם פוטנציאל להשפעות מיטיבות גם על מנגנונים במערכת הקרדיו-וסקולרית.

מקורות:

1. IDF Diabetes Atlas.
2. Kazafeos K. Incretin effect: GLP-1, GIP, DPP4. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Aug;93 Suppl 1:S32-6.
3. Holst JJ, Gasbjerg LS, Rosenkilde MM. The Role of Incretins on Insulin Function and Glucose Homeostasis. Endocrinology. 2021 Jul 1;162(7):bqab065
4. Højberg PV, Vilsbøll T, Rabøl R,et al. Four weeks of near-normalisation of blood glucose improves the insulin response to glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2009 Feb;52(2):199-207.
5. Gasbjerg LS, Helsted MM, Hartmann B, et al. GIP and GLP-1 Receptor Antagonism During a Meal in Healthy Individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 1;105(3):dgz175.
6. Samms RJ, Coghlan MP, Sloop KW. How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1? Trends Endocrinol Metab. 2020 Jun;31(6):410-421.
7. Samms RJ, Cosgrove R, Snider BM, et al. GIPR Agonism Inhibits PYY-Induced Nausea-Like Behavior. Diabetes. 2022 Jul 1;71(7):1410-1423.
8. Varol C, Zvibel I, Spektor L, et al. Long-acting glucose-dependent insulinotropic polypeptide ameliorates obesity-induced adipose tissue inflammation. J Immunol. 2014 Oct 15 ;193(8): 4002-9.
9. Rizvi AA, Rizzo M. The Emerging Role of Dual GLP-1 and GIP Receptor Agonists in Glycemic Management and Cardiovascular Risk Reduction. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022 Apr 5;15:1023-1030

בחסות חברת

PP-LD-IL-0083

נושאים קשורים:  סקירה,  אינקרטין,  GIP,  סוכרת סוג 2